Eine First-Line-Therapie mit Inavolisib verlängert das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Frauen mit fortgeschrittenen Mammakarzinomen und PIK3CA-Tumor-Mutation: In einer Phase-3-Studie erzielten sie ein medianes PFS von 15 Monaten, fast acht Monate mehr als die Kontrollgruppe.
Bis zu 40% der Frauen mit hormonrezeptorpositiven Brusttumoren weisen auch eine aktivierende Tumormutation im Gen für den Phosphatidylinositol-3-Kinase-Komplex (PIK3) auf. Mutationen in diesem als PIK3CA bezeichneten Gen gehen bei fortgeschrittenen Tumoren mit einer ungünstigen Prognose einher, die betroffenen Frauen sprechen aber gut auf PIK3-Hemmer an. Um eine Resistenzbildung zu erschweren, muss die Behandlung jedoch in Kombination mit Wirkstoffen erfolgen, die andere Schlüsselproteine bei hormonrezeptorpositiven Brusttumoren angreifen, vor allem den Östrogenrezeptor und die Cyclin-abhängige Kinase 4/6 (CDK4/6). Ein solches Dreifach-Regime scheiterte in der Vergangenheit meist an toxischen Effekten. Mit Inavolisib ist nun ein PIK3-Hemmer verfügbar, der sich recht gut zur Kombitherapie eignet. Der Wirkstoff bindet selektiv an die katalytische Untereinheit p110-alpha des PIK3-Komplexes, was PIK3 nicht nur blockiert, sondern die Untereinheit auch degradiert. Daraus ergebe sich ein relativ breites therapeutisches Fenster, berichten Onkologinnen und Onkologen um Dr. Nicholas Turner vom Institute of Cancer Research an der University of London.
Erste Studien hatten eine recht gute Verträglichkeit von Inavolisib in Kombination mit dem CDK-Hemmer Palbociclib und dem Antiöstrogen Fulvestrant ergeben. In dieser Kombination wurde der PIK3-Hemmer im Oktober 2024 in den USA zur Erstlinientherapie zugelassen, und zwar bei Erkrankten mit fortgeschrittenen hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen und PIK3CA-mutierten Mammakarzinomen, die zugleich eine endokrine Resistenz aufweisen, also etwa nach einer adjuvanten endokrinen Therapie rezidivierten. Basis der Zulassung waren Resultate der nun veröffentlichten Studie INAVO120 bei ebensolchen Krebskranken.
An der Studie nahmen 319 Frauen und sechs Männer im mittleren Alter von 54 Jahren teil. Alle hatten bereits Metastasen, rund die Hälfte drei oder mehr, bevorzugt viszeral (82%), in der Leber (48%) und der Lunge (41%). Etwa ein Drittel wies eine primäre endokrine Resistenz auf, die übrigen eine sekundäre nach einer adjuvanten endokrinen Therapie.
Risiko für Progression und Tod um 57% reduziert
Die Hälfte wurde nach dem Zufallsprinzip der Gruppe mit Inavolisib zugewiesen (9 mg/d, über 28 Tage pro Vierwochenzyklus), die übrigen erhielten stattdessen Placebo. Alle bekamen Palbociclib (125 mg/d für 21 Tage eines Zyklus) sowie Fulvestrant (500 mg i.m. an den Tagen 1 und 15).
Primärer Endpunkt war das mediane PFS. Mit der Inavolisib-Kombination lebten die Betroffenen im Mittel 15,0 Monate ohne Progression, in der Kontrollgruppe nur 7,3 Monate. Das Risiko für Progression oder Tod war damit in der Gruppe mit dem PIK3-Hemmer um 57% reduziert. Nach einem Jahr lebten noch jeweils 56% mit und 33% ohne Inavolisib progressionsfrei, nach 18 Monaten 46% und 21%.
Unter Krebskranken im Alter über 65 Jahren konnte Inavolisib das PFS allerdings nicht verbessern, ebenso wenig bei solchen, die zuvor Aromatasehemmer und Tamoxifen erhalten hatten. Die Ärztinnen und Ärzte um Turner geben allerdings zu bedenken, dass solche Subgruppen zu klein für belastbare Aussagen sind.
Die Resultate zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif: Mit Inavolisib waren nach 18 Monaten 74% am Leben, ohne knapp 68%. Der Unterschied war zwar statistisch signifikant, wurde aber nicht als klinisch relevant beurteilt. Nach den bisherigen Daten ergibt sich eine um 36% reduzierte Sterberate in der Gruppe mit dem PIK3-Hemmer.
Ein weiteres Ergebnis: Eine objektive Response erzielten 58% mit und 25% ohne den neuen Wirkstoff.
Toxische Effekte von Grad 3 und 4 traten in beiden Gruppen bei über 80% auf, mit Inavolisib kam es jedoch mehr als doppelt so häufig zu ernsten Nebenwirkungen (bei 24% versus 11%). Deutlich häufiger als in der Kontrollgruppe wurden ausgeprägte Thrombozytopenien, Stomatitiden, mukosale Entzündungen und Anämien beobachtet. Insgesamt brachen jedoch nur knapp 7% die Therapie mit dem PIK3-Hemmer aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig ab, in der Kontrollgruppe lag die Abbruchrate unter 1%.
Das Team um Turner sieht daher in der Dreierkombination eine neue Option mit akzeptablem Sicherheitsprofil für Brustkrebskranke mit fortgeschrittenen PIK3CA-mutierten Tumoren. Inavolisib wird von Genentech (Roche) entwickelt. Die EU-Zulassung zur Brustkrebstherapie wurde im August 2024 beantragt.
Quelle: springermedizin.de
